〔SUMMARY〕1．はじめに2． 高分子ミセルの局所投与による組織保護、 Deputy Principal Research Scientist, Innovation Center of NanoMedicine （iCONM）, MEDCHEM NEWS 32（2）77-80（2022）77Keyword polyplex micelle, mRNA therapeutics, immunogenicity, nuclease, liver sinusoid内田智士Satoshi Uchida＊1, 2（iCONM） 副主幹研究員 メッセンジャーRNA（mRNA）医薬は、新型コロナウイルス感染症ワクチンにおいて有用性が示され、現在、ワクチンとしてだけではなく、疾患治療のための新しいモダリティとしても注目されている。後者において、治療用タンパク質を生体内で自在に発現させることができれば、多種多様な疾患の治療へと可能性が広がる。すでに、希少遺伝性疾患に対する正常遺伝子のmRNAの補充、腫瘍へのサイトカインmRNAの導入、傷害された組織の修復を担うmRNAの供給といった治療が検討され、一部は臨床試験に進んでいる1）。このような治療では、主にmRNAの送達に脂質性ナノ粒子が用いられている2）。肝指向性を有することから、静脈内投与による肝臓へのmRNA導入に適しているほか、腫瘍組織への局所投与においても、優れた導入効率を示 mRNA医薬の送達には主に脂質性ナノ粒子が用いられ、有望な成果を示している。筆者らは、異なった特徴をもつ高分子ミセルに着目し、異なったアプローチでmRNA医薬の課題解決に取り組んできた。高分子ミセルは、生体局所への投与において、組織傷害や免疫応答を惹起することなくmRNAを導入できるため、組織修復、保護治療において優れた効果を示した。また、全身投与においては、肝臓など特定の組織に対する指向性がなく、さまざまな組織を標的とできる。実際に、がん組織を標的とした血管新生阻害治療にも成功している。また、mRNAと結合するカチオン鎖の構造を精密設計することで、細胞内でのmRNA分解が抑制され、持続的なタンパク質発現が可能となった。今後、これらの基盤技術を、それぞれの疾患治療において最適化し、実用化を目指す。Lipid nanoparticles （LNPs） show promise in the delivery of mRNA therapeutics. Meanwhile, polyplex micelles （PMs） possess properties different from LNPs, offering different options in the therapeutic application of mRNA. After in vivo local injections, PMs provide efficient protein expression from mRNA without inducing tissue damage and inflammatory responses, contributing to efficient tissue repair and protection in disease models. Furthermore, PMs can target various organs without intrinsic tropism to a specific organ in systemic delivery. Indeed, PMs effectively deliver mRNA to tumors for anti-angiogenic therapy. Moreover, intracellular degradation of mRNA is prevented by fine-tuning of polycation structures, leading to prolonged protein expression from mRNA. These technologies provide an excellent platform for future clinical translation of mRNA therapeutics.す。一方で、全身投与により肝臓以外の組織へ送達するのが難しく、さらに筋肉内に投与した場合でも肝臓に移行し、肝臓にタンパク質発現を誘導する3）。また、投与局所組織に強い炎症反応を惹起することから4）、組織修復治療にはあまり適さない。例えば、アストラゼネカ社による心筋梗塞後心不全の臨床試験では、naked mRNAの局所投与が行われている5）。さらに、mRNA医薬全般に関して、mRNAからのタンパク質発現が一過的であることも課題になる。筆者らは、脂質性ナノ粒子の適応とならない疾患治療や、脂質性ナノ粒子だけでは克服できない課題に対して、高分子を基盤とする技術を用いて取り組んできた。本稿では、その戦略を概説する。 筆者らは、表面がポリエチレングリコール（PEG）で覆われ、内核にmRNAを搭載した高分子ミセル（以下、ミセルと表記）を用いたmRNA送達に取り組んできた6）。ミセルは、PEG-ポリカチオンブロック共重合体（図1A）とmRNAを水溶液中で混合するだけで調製でき、粒径＊1 京都府立医科大学 大学院医学研究科 医系化学 准教授 Associate Professor, Medical Chemistry, Graduate School of Medical Science, ＊2 公益財団法人川崎市産業振興財団 ナノ医療イノベーションセンターKyoto Prefectural University of MedicineKawasaki Institute of Industrial PromotionPolymer designing for next generation mRNA therapeutics修復次世代mRNA医薬の開発に向けた高分子設計
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