〔SUMMARY〕 重水素標識化合物は、分子内のC-HをC-Dに安定同位体変換しただけの、最も小さな官能基変換を受けた化合物である。しかしHとDを比較すると、質量数には約2倍の差があり、他の各種の安定同位体と比較すると、その同位体効果は必然的に大きくなる。ましてや多重に重水素標識された化合物では、その差異はより大きく発現することとなる。特に質量の変化や結合安定化効果を利用して、非標識化合物を高機能化する研究は盛んに実施されており、その1つが重水素標識医薬品（ヘビードラッグ）の開発である。本稿では、重水素標識による高機能化の事例紹介とともに、重水素標識法のこれまでの到達状況に関する概要を紹介する。Adeuterium-labeledcompoundhasreceivedtheslightestfunctionalgroupconversion,simplyconvertingC-HwithinthemoleculetoC-D.However,thereisadifferenceofabouttwiceinmassnumberbetweenHandDcomparedtovariousotherstableisotopes,andtheisotopeeffectisinevitablymoresignificant.Evenmore,thedifferencewillbemorepronouncedinmultipledeuterium-labeledcompounds.Inparticular,researchonenhancingthefunctionalityofunlabeledcompoundsbyutilizingchangesinmassandbindingstabilizingeffectshasbeenactivelycarriedout,andoneofthemisthedevelopmentofdeuterium-labeleddrugs（heavydrugs）.Thispaperwillintroducesomeexamplesofhighfunctionalizationbydeuteriumlabelingandoutlinetheachievementstatusofthedeuteriumlabelingmethod.MEDCHEM NEWS 32（1）41-46（2022）41Keyword Deuterium, H-D exchange reaction, Deuterium labeled compound, Heavy drug, Isotope effect佐治木弘尚Hironao Sajiki＊1・山田強Tsuyoshi Yamada＊2・井川貴詞Takashi Ikawa＊31.はじめに 重水素（2H、D）は水素（1H）の安定同位体であり、存在比はそれぞれの物質ごとに異なるが、生体を含むすべての物質の微量成分として広く存在している。例えば地球表層水には平均で約150ppm（0.015%）の重水（D2O、DHO）が含有されており、地球上の水（H2O）の総量を考慮すると無尽蔵な資源である。H2OとD2Oの物性は極めて類似しており、低濃度のD2Oを濃縮・分離するには、化学的濃縮技術や大きなエネルギーの投入が必要となるなど、価格は必然的に高くなるが、それでも重水素含有化合物の中で最も安価で利用価値の高い材料である。2. 重水素標識化合物のさまざまな機能 重水素標識化合物は核磁気共鳴（NMR）法の溶媒として馴染みがある。化合物の水素を重水素で置き換えても、物理的・化学的に類似した挙動を示すことはよく知られているが、分子量変化により質量分析法での検出が可能となり、薬物動態研究をはじめとする微量定量分析における内部標準物質として利用されている1，2）。 NMRや質量分析装置を利用した高分子高次構造解析では、重水素標識によりNMRチャートを単純化して基本骨格を明確にしたり、タンパク質高次構造の動的研究のために重水素標識アミノ酸を利用することも多く、化学反応や生体内反応の機構解明にも利用されている3）。最近注目されている中性子散乱法では、HとDの散乱能の差が大きく、未標識体とのスペクトル差（isotopiccontrast）を強調すれば複雑な化合物の物性・構造評価が容易となる4）。また、C-HをC-Dに変換すると振動吸収が長波長側へ大きくシフトし、光学損失が軽減され透過率の向上や複屈折の低減が期待されるため、分子内のC-HをすべてC-Dに置き換えた重水素標識ポリメタク＊1 岐阜薬科大学 教授・副学長兼大学院研究科長 ＊2 岐阜薬科大学 助教 Assistant Professor, Gifu Pharmaceutical University＊3 岐阜薬科大学 准教授 Associate Professor, Gifu Pharmaceutical UniversityProfessor, Gifu Pharmaceutical UniversityDevelopment of efficient synthetic methods and applications of deuterium-labeled compounds in pharmaceuticals and industry重水素標識化合物の医薬・産業における用途と効率的合成法の開発
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