〔SUMMARY〕1．はじめに26MEDCHEM NEWS 32（1）26-30（2022）Keyword Structure generator, gene expression profile, variational autoencoder, artificial intelligence, de novo drug design＊1 九州工業大学大学院 情報工学研究院 生命化学情報工学研究系 研究員 ＊2 九州工業大学大学院 情報工学研究院 生命化学情報工学研究系 教授 海東和麻Kazuma Kaitoh＊1・山西芳裕Yoshihiro Yamanishi＊2 創薬化学に2つの大きな変革の波が押し寄せている。1つはモダリティの多様化であり、核酸医薬1）、抗体医薬2）をはじめとする生体高分子の利用や、プロテインノックダウン法3，4）、タンパク質間相互作用阻害5）、触媒医療6）など、既存の低分子医薬の枠組みにとらわれない野心的試みが展開されている。もう1つの波が、人工知能（artificialintelligence：AI）の利用である。AIと書くと仰々しい印象を受けるが、創薬化学者の意思決定をサポートするのが、創薬AIに求められる役割となる。具体的には、化学構造に対する生物活性や物性などの予測結果とその妥当性や化学的・薬学的意義を提供することが創薬AIに求められる。 AIの基盤技術となるのが、機械学習である。機械学習は、数値ベクトル、構造式を含むグラフ、文字列などさまざまな形で表現された大量のデータに潜むパターンを学習する、数理統計的な方法論である。シンプルなモデル、例えば統計の授業で習うような線形回帰分析も立 構造生成器は、初期条件を元に、新規化学構造を出力する創薬AIの1種である。本稿では、主要な構造生成器として、ビルディングブロック型構造生成器と深層学習型構造生成器について、その概要を解説する。また、近年、大規模なオミクスデータの利用が可能となりつつある。そこで、筆者らが最近独自に開発した、オミクスデータを入力とし、新規化合物の構造式を出力する構造生成器であるTRanscriptome-basedInferenceandgenerationOfMoleculeswithdesiredPHEnotypesbymachinelearning（TRIOMPHE）について、実際に生成した化合物の構造式を交えて紹介する。Astructuregeneratorisanalgorithmthatcreatesnewmolecularstructuresaccordingtotheinitialconditionstowardde novodrugdesign.Weintroducetwomajortypesofstructuregenerators:buildingblock-basedstructuregeneratoranddeeplearning-basedstructuregenerator.Recently,omics-baseddrugdiscoveryhasreceivedmuchattentionfromthepharmaceuticalindustryandacademia.Weproposeanovelcomputationalmethodforomics-basedde novodrugdesignviatheintegrationoftranscriptomedataanalysisandmoleculargenerativemodels,whichwecallTRIOMPHE（transcriptome-basedinferenceandgenerationofMoleculeswithdesiredphenotypes）.派な機械学習の方法論である。化学構造の物理的、化学的特徴から生物活性を予測するHansch-Fujita法7）による定量的構造活性相関モデルも、創薬AIの1種とみなすことができる。やや短絡的な表現をあえてすると、毎日のようにニュースで見かける深層学習は、線形回帰分析の式を非常に複雑にしただけであり、基本的な考え方は共通している。 創薬におけるAIの適用は、生物活性・物性・ADMET予測7～9）だけにとどまらず、分子設計にも及びつつある。創薬の初期段階では、標的タンパク質を決定した後、high-throughputscreening（HTS）によりヒット化合物を見出し、構造展開していくことでリード化合物の導出とその最適化を行う。標的タンパク質の構造生物学的情報の取得、HTSに供する化合物ライブラリの設計と運用、生物活性とADMETを両立した構造展開などは、現在でも完全には体系化されておらず、試行錯誤を伴う検討が必須である。一方、医薬品候補となりうる低分子有機化合物は理論的に1060種類存在する10）とされており、実験による化合物の網羅的評価には限界がある。 本稿では、分子設計を行う創薬AIの1種である構造生成器について概要を説明する。また、筆者らが独自に開発した、遺伝子発現情報を利用して、任意の標的タンパク質に対するヒット化合物の化学構造を設計する構造生成器11）を紹介し、創薬AIの今後について考えていきResearcher, Department of Bioscience and Bioinformatics, Faculty of Computer Science and Systems Engineering, Kyushu Institute of TechnologyProfessor, Department of Bioscience and Bioinformatics, Faculty of Computer Science and Systems Engineering, Kyushu Institute of TechnologyRecent advances in drug design by structure generator構造生成器による医薬品分子設計の新展開
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