〔SUMMARY〕1．Rgentaとの出会い2． 高価な教訓を積み上げたRNA創薬 Axcelead Drug Discovery Partners Inc.12MEDCHEM NEWS 32（1）12-15（2022）Keyword RNAi, RNA Chemical Space, RNA Bioinformatics＊1 Axcelead Drug Discovery Partners株式会社 Axcelead Drug Discovery Partners Inc.＊2 武田薬品工業株式会社 ＊3 Takeda Ventures, Inc. ＊4 Axcelead Drug Discovery Partners株式会社 医薬探索研究 主任研究員 Axcelead Drug Discovery Partners Inc.＊5 Axcelead Drug Discovery Partners株式会社 Axcelead Drug Discovery Partners Inc.＊6 Axcelead Drug Discovery Partners株式会社 統合トランスレーショナル石井喜英Yoshihide Ishii＊1，2，3・神谷博貴Hirotaka Kamitani＊4・折田正弥Masaya Orita＊5・青山和誠Kazunobu Aoyama＊6研究 主席研究員 筆者（石井）がRgentaの創業者であるTravisWager氏と出会ったのは、コロナ禍でボストンが閉鎖になる直前であった。まだVC投資家とBiotechの起業家が普通にカフェで科学について語り合える時期であった。 RNAModulationには、DrugtheUndruggableを実現する期待がある。なかでもpre-mRNA-RBPComplexは、低分子によるMolecularGlue効果によりSpliceModulationを可能にするDruggableな標的として期待される。Pre-mRNA-RBPによる低分子結合ポケットは、RBPと特定されたpre-mRNAの配列が接近する瞬間に発生し、そこにMolecularGlueが作用する。このアプローチの利点は、（1）RBPとpre-mRNAの相互作用によって低分子が安定的に結合可能な立体構造体が得られる、（2）RBPとMolecularGlueに認識されるpre-mRNAの配列によって標的に対する選択性が得られる、そして（3）PoisonExonInsertionやExonskippingなどのSplicingScenariosを通じてKnockDownや該当タンパク質機能の復元などが得られ、薬効が強いメカニズムが得られる可能性がある。RgentaTherapeuticsは、独自のBioinformaticsとRNAに特化した創薬基盤技術を確立させることにより、従来よりUndruggableと定評の標的に対して継続的にHitを実現し、充実した理論に基づいたRNA創薬を実現した。RNAmodulationholdspotentialtoʻdrugtheundruggableʼtargets.RNA-RBPcomplexeshavepotentialtobedruggabletargetswheresmallmoleculesactingasʻmolecularglueʼinfluencesplicemodulationofmRNAtranscripts.ThepocketsexistinamomentintimewhentheRBPandaspecificsequenceofmRNAcomesinproximityforthemoleculargluetotakeaction.Thisscenarioisattractiveamongvariousapproachesbecause（1）theRBPprovidesastableelementforthesmallmoleculetointeractwith,（2）thespecificmRNAsequenceprovidesspecificitytothemolecularglueinteraction,and（3）splicingscenariossuchaspoisonexoninsertion,orexonskippingmayenablepotentpharmacologicalimpactviaknockdownorrestorationoffunction.RgentatherapeuticsleveragedproprietarybioinformaticsandarobustsuiteofRNA-RBPspecificmedchemtechniquestoachieveconsistenthitsonclassicalundruggabletargets,andamethodicalapproachtooptimization.BrooklineのCaféNeroでコーヒーを買い、窓際の席でTravisはRgentaについて語った。今思えば本当に懐かしい光景である。 当時Rgentaは、知人・友人によるエンジェル投資から、はじめての機関投資家によるVCラウンドを行っている最中であった。20millionUSDのSeriesSeedは、BoeringerIngelheim社がリードを行い、MatrixChinaなどが参加したラウンドで、筆者もFintech案件で共同投資を行ったこともあるファンドである。 RNAを低分子創薬の標的とするアプローチは、かれこれもう10年近くも行われている。2014年にScienceでRisdiplamの原型となった発見が論文発表されて以Takeda Pharmaceutical Company LimitedTakeda Ventures, Inc.Rgenta: a bioinformatics enabled approach to RNA drug discoveryRgenta・BioInformaticsに基づくRNA創薬へのさらなる挑戦
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